吲哚菁绿荧光导航技术联合纳米炭在早期乳腺

本文发表于《天津医药》年第1期

作者：周丹1张昆1陈佩贤1叶国麟1吴爱国2

单位：：1医院，医院乳腺外科；2医院普通外科

目的探讨吲哚菁绿（ICG）导航技术联合纳米炭混悬液（CNP）在早期乳腺癌前哨淋巴结活检（SLNB）中的应用价值和优势。

方法回顾性分析年6月-年4月在医院行SLNB的例腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者的资料，其中采用ICG联合CNP示踪例（联合组），美蓝示踪例（美蓝组）。前哨淋巴结（SLNs）未转移者免除腋窝清扫术（ALND），转移者即刻行ALND。比较2组患者中SLNs的检出率、检出数目及转移性SLNs的检出情况，分析年龄及体质量指数（BMI）对SLNs检出率的影响。

结果联合组皮肤淋巴管显影率为97.3%（/），淋巴结显影率为95.9％（/）。联合组的SLNs检出率高于对照组（97.9%vs.91.0%，χ2=6.，P＜0.05）。联合组SLNs平均检出数量多于美蓝组［（4.5±1.6）枚vs.（3.2±1.5）枚，t=4.，P＜0.05］。联合组共检出SLNs枚，其中转移淋巴结58枚（8.1%），美蓝组共检出枚，其中转移淋巴结26枚（4.7%），联合组转移性SLNs检出率高于美蓝组（χ2=13.，P＜0.01）。年龄、BMI并不影响2组SLNs的检出率和转移检出率。

结论吲哚菁绿荧光导航技术联合纳米炭实施乳腺癌前哨淋巴结活检的稳定性和可操作性较强，检出率高，可作为实施SLNB的新方法。

关键词：乳腺肿瘤；前哨淋巴结活检组织检查；淋巴结切除术；吲哚菁绿；纳米炭；荧光导航；美蓝

随着乳腺癌外科治疗以最小损伤达到最佳治疗效果为目标，对腋窝淋巴结的处理已成为争论的焦点［1-2］。为了准确预测区域淋巴结转移状况，安全地缩小乳腺癌区域外科的手术范围，最大程度地降低术后并发症，前哨淋巴结活检（SLNB）应运而生［3-4］。SLNB可以确定腋窝淋巴结状况，替代传统的腋下淋巴结清扫（ALND），显著降低患者上肢水肿、疼痛、麻木以及运动障碍等并发症发生率［5］。目前，已有循证医学Ⅰ级证据支持SLNB为腋窝准确分级的微创技术［6-7］。目前，在乳腺癌SLNB采用的示踪法主要有染色法和核素法，上述方法均有各自的优缺点。应用吲哚菁绿（ICG）荧光导航技术进行定位前哨淋巴结（sentinellymphnodes，SLNs）的可视显像，并将其应用于乳腺癌SLNB成为目前研究的热点之一。纳米炭目前已广泛应用于胃癌［8］、乳腺癌［9］、甲状腺癌［10-11］等疾病，在示踪淋巴结方面显示出了独特的优势。本研究对近3年来本中心采用纳米炭混悬液（CNP）联合ICG作为示踪剂染料行SLNB的病例进行了回顾性分析，对比其与传统淋巴示踪剂美蓝法的前哨淋巴结检出率、检出数量和准确性。探讨其用于乳腺癌手术治疗的安全性和可行性，寻找进行乳腺癌SLNB的最佳方法。

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对象与方法

1.1研究对象

纳入年6月-年4月医院乳腺外科收治的临床腋窝淋巴结阴性的原发性浸润性癌患者共例，年龄32~68岁，中位年龄48岁。

入选标准：术前经空芯针穿刺、微创旋切活检或开放手术活检确诊为乳腺癌；既往无腋窝手术史；术前查体及超声检查未发现腋窝有可疑转移淋巴结，影像学检查未发现远处转移；非炎性、哺乳期乳腺癌；单中心病灶的乳腺癌；胸壁及乳腺区无放射性治疗史；术前未行化疗。术前根据美国癌症联合委员会（AJCC）TNM（第7版）肿瘤临床分期［12］，分为cT1~2N0M0。术后确定病理类型为浸润性导管癌例，浸润性小叶癌40例，黏液腺癌8例，微乳头状癌4例，髓样癌和小导管癌各2例。例患者中CNP联合ICG示踪例（联合组）和单用美蓝示踪例（美蓝组）。2组一般临床特征比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2手术方法

1.2.1联合组

患者术前10min取CNP1mL（重庆莱美药业股份有限公司），于乳晕周围分4点（3、6、9、12点）及肿瘤表面皮肤皮下注入0.1~0.2mL，注射后3min左右，于乳晕下及皮下注射1mLICG（丹东医创药业有限公司，20倍稀释），然后进行乳腺按摩10s。1min后关闭手术灯，开启荧光探测仪（明德医药生物技术有限公司），该系统发出nm波长近红外光激发ICG使其反射出荧光，通过接收系统将处理过的信号传送至屏幕，观察由ICG射部位（乳晕处）至腋窝的皮下淋巴管荧光走行。于淋巴管荧光消失处远侧0.5~1cm切开皮肤、皮下脂肪，向胸壁解剖，再次探测，发出较强荧光处即为荧光淋巴结；同时注意黑染的淋巴管及淋巴结，沿淋巴管追踪黑染淋巴结（图1），用荧光探测器进行验证（图2）。确认后切除染色的SLNs，再次用荧光探测器扫描手术野，确定是否仍有亮光点。

图1纳米炭示踪淋巴引流效果

图2荧光示踪淋巴引流效果

1.2.2美蓝组

在术前于乳晕区皮下注射1%亚甲蓝2mL，进行乳腺局部按摩3~5min。于腋皱襞下3cm平行于腋皱襞处设计切口，切开皮肤，观察并切除染色的淋巴管与淋巴结。

1.2.3手术方式

2组切除的SLNs冰冻送病理检查，SLN未转移者免除ALND，转移者即刻行ALND。手术方式包括：单纯乳腺切除术、保乳手术、保留乳头乳晕复合体皮下腺体切除术。切除的乳腺组织及SLN常规送病理检查。

1.3观察指标

记录联合组和美蓝组行前哨淋巴结定位活检的成功例数及检出淋巴结个数，并计算各组的定位成功率。所有患者术后每3~6个月到门诊复查1次，未至门诊复查者行电话随访。记录复发转移的时间、部位，纳米炭及美蓝残留局部的皮肤颜色变化。

1.4统计学方法

所有数据采用SPSS19.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间均数比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用独立样本χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

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结果

2.1荧光示踪结果分析

例患者在注射ICG后，4例未发现明显淋巴管显影，其他均在患侧乳腺外上象限观察到清晰的淋巴管引流图像，皮肤淋巴管显影率为97.3％（/）。在腋窝处切开皮肤后，例淋巴管显影患者中3例未能找到明显淋巴结显影，4例淋巴管未显影患者中3例未能显露发光淋巴结，1例可以找到显影淋巴结；淋巴结显影率为95.9％（/）。

2.2SLNs检出率和检出数量比较

联合组例成功检出SLNs，检出率97.9%（/），未成功检出SLNs的3例患者，给予ALND后证实无转移。使用ICG显像SLNs但CNP未显影4例，予以送检，其中3例证实无转移，1例予以ALND。美蓝组例成功检出SLNs，检出率91.0%（/），13例未成功检出SLNs，给予ALND后证实3例转移。联合组的SLNs检出率高于对照组（χ2=6.，P＜0.05）。

联合组成功检出SLNs的例患者中，33例患者出现淋巴结转移，转移阳性率22.6%，而美蓝组为12.5%（17/）；联合组患者转移阳性率高于美蓝组（χ2=4.，P＜0.05）。联合组SLNs平均检出量也多于美蓝组［（4.5±1.6）枚vs（.3.2±1.5）枚，t=4.，P＜0.05］。联合组共检出SLNs枚，其中转移淋巴结58枚（8.1%），美蓝组共检出枚，其中转移淋巴结26枚（4.7%），联合组转移性SLNB检出率高于美蓝组（χ2=13.，P＜0.01）。

2.3年龄及BMI对SLNB的影响

依据年龄、BMI对联合组与美蓝组进行分层分析，结果发现年龄和BMI对2组的SLNs检出和SLNs转移检出率无影响（均P＞0.05），见表2。

2.4随访结果

患者均经过6~12个月的随访，5例失访，随访完成率为98.3%（/）。随访患者2例出现局部复发，1例出现远处转移。联合组和美蓝组除了有3~6个月内局部遗留少量色素沉着以外，均未见过敏、皮肤坏死、永久性着色等相关不良反应。美蓝组持续时间较长，但未出现局部红肿或炎症反应。

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讨论

SLN是肿瘤发生区域淋巴结转移的第一站。Krag等［13］首次报道了SLNB应用于乳腺癌的治疗。SLNB可准确确定腋窝淋巴结转移状况，对于SLN阴性的乳腺癌患者可避免腋窝淋巴结清除，SLNB替代ALND的腋窝复发率低，可以免除ALND或腋区放疗［14-16］。国际上SLNB逐渐被接受为乳腺癌患者明确腋窝淋巴结状态的标准方法。目前，该技术主要有染料法、放射性核素示踪法、CNP示踪法及ICG示踪法，以及联合上述2种方法进行检测［17-19］。

研究表明，联合应用核素与染料可有效提高SLNs检出率、降低假阴性率［20］。但核素检测费用高、操作繁琐，需要特殊检测设备，且存在放射性污染，而且原发肿瘤靠近腋窝时遭受干扰大，影响SLNs的准确定位，故部分医生习惯于应用染料作为唯一示踪剂行SLNB，但其检出率始终在85%左右徘徊，是该检测方法固有的缺陷所致。CNP作为第三代特异性示踪剂，特异性强、显影迅速，使淋巴结染成黑色，实现区域淋巴结的活体示踪。弥补了传统美蓝作为示踪剂的许多缺点；同时，CNP安全无污染、对人体无害，染色时间较长，从而避免了美容易滤过SLN的弱点［18］。ICG作为一种理想的示踪剂，同时具备染料、核素两者的优势；可实时显示荧光转运过程，术中精确标记皮肤切口部位，极易区分淋巴管及淋巴结组织，缩短初学者学习曲线，提高SLNs检出率和检出数量［21-23］。

本研究结果显示，使用CNP联合ICG后，SLNs的检出率和平均检出量较美蓝组明显升高，与Zhang等［24］的研究结果基本一致。值得注意的是，单纯使用ICG示踪可能造成手术野污染，当第1枚SLN切取完毕后，ICG沿切断淋巴管向手术野扩散，进而造成视野内寻找其他SLNs很困难；而联合CNP检测可以避免切断细小淋巴管后形成区域光团，术野显示淋巴管黑染可以定位SLNs，指导外科医生精细操作，避免污染术野，提高检出率，避免假阴性。

国外有研究提出，BMI与SLNs检出失败率是相关的［25-26］。随着年龄的增长，乳腺组织逐渐退化并被脂肪组织取代，乳腺血运、皮肤淋巴回流、皮肤及皮下脂肪厚度等亦发生变化。肥胖患者乳腺脂肪组织相对较多，亦可能成为影响ICG联合纳米炭显影的不利因素。本研究结果显示，ICG联合纳米炭组对比美蓝组，年龄及BMI因素对于SLNs的检出率、转移SLNs的检出率并无明显差异。另外，本研究中联合组和美蓝组均出现漏检的情况，可能原因是：（1）纳米炭注射时间短，开皮前10min注射示踪剂，引流时间不足。（2）当肿瘤位于乳腺外侧或外上，并侵犯局部淋巴管，形成淋巴管癌栓，导致示踪剂不能通过。（3）患者皮下脂肪过厚，皮肤褶皱，导致皮内注射ICG后淋巴管及淋巴结显像不明显。（4）部分患者第1站淋巴结变异，可能存在内乳淋巴结转移，从而降低了检出率。（5）文献报道ICG最佳注射浓度介于0.4~0.8mg时荧光最强［27］。此次研究注射剂量为0.6mg,显影效果虽满意，但是仍旧出现部分患者不显影，是否与此有关，需要进一步探讨。

综上所述，吲哚菁绿联合纳米炭是一种有效的前哨淋巴结示踪方法，两种方法优势互补，能够更好地反映腋窝淋巴结转移状况，提高前哨淋巴结的检出数量，从而降低假阴性率。

参考文献（略）

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