何舟，罗懿忠，李文萍
广东省妇幼保健院乳腺病防治中心
自前哨淋巴结活组织检查术被提出至今，前哨淋巴结阳性乳腺癌患者的腋窝治疗已经以腋窝淋巴结清扫（ALND）作为标准治疗方式，然而ALND有可能出现术后并发症而影响患者的生活质量。近几年的研究提示，并非所有的前哨淋巴结阳性乳腺癌患者都需要接受ALND。对于部分前哨淋巴结阳性的低风险乳腺癌患者，免除ALND并不影响其转归。另外，腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者在接受新辅助治疗获得缓解后，能否接受前哨淋巴结活组织检查还存在较大的争议，笔者主要就此2个问题的相关研究进展作一综述。
通信作者：李文萍（xliwenping
21cn. 在乳腺癌的治疗中，准确的临床分期，尤其是腋窝淋巴结分期对评估患者转归和制定治疗方案具有重要参考价值。然而，腋窝淋巴结清扫（ALND）可能会带来上肢淋巴水肿、感觉麻木和肩关节活动障碍等影响患者生活质量的并发症。Gould等提出了前哨淋巴结的定义，即：当癌细胞通过淋巴系统扩散时，首先到达的淋巴结或者淋巴结组称为前哨淋巴结（SLN）。SLN阴性时，继续行ALND并不能提高患者的生存率。ALMANAC和NSABPB-32前瞻临床研究报道了在SLN阴性时，免除ALND的乳腺癌患者其5年DFS率和OS率与ALND组差异无统计学意义。因此，从20世纪90年代开始，SLN有无转移已成为决定患者是否需要进行ALND的主要依据。近几年，国外文献报道了1～2枚SLN阳性的早期乳腺癌患者行保留乳房手术时，即使不进行ALND，其转归也与接受ALND者相似。这可能是由于转移的淋巴结范围仅局限于SLN的患者，行SLN活组织检查术（SLNB）已达到手术范围，术后辅助治疗能够对腋窝局部及全身进行有效的控制，因此，患者的转归并未受到影响。如何筛选出这些SLN转移的低风险乳腺癌患者，从而避免ALND的过度治疗是目前研究的热点，笔者回顾了乳腺癌患者SLN转移时不同腋窝处理方法的相关文献，将其研究现状及进展综述如下。
1 SLN微转移或单个细胞转移的乳腺癌患者的腋窝处理
第7版美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌分期指南将单个肿瘤细胞或独立细胞簇的最大直径≤0.2mm，或单枚淋巴结切片检查见≤个细胞的未融合或接近融合的细胞簇均定义为孤立肿瘤细胞（ITC），而将微转移定义为淋巴结转移灶最大直径为0.2～2mm。在IBCSG23-01研究中，共例SLN微转移（包括ITC）患者随机分配行ALND或者是随访，结果显示，在随访组和ALND组中患者5年DFS率及OS率差异均无统计学意义。Cserni等的研究显示，存在ITC或微转移时，接受ALND但术后未进行系统性辅助治疗的患者转归较差。而在IBCSG23-01研究中，因为绝大部分患者术后均进行系统性辅助治疗，单纯行SLNB与行ALND的患者相比总体转归差异无统计学意义。但是，目前对SLN微转移的腋窝处理尚有争议。Cox等研究认为，SLN存在微转移是影响乳腺癌患者转归的重要指标，对于微转移的患者需按照SLN转移的标准制定进一步治疗方案。在版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》中，目前只对单枚SLN微转移并接受保留乳房术的患者推荐免除ALND，而行单纯全乳切除术＋SLNB或保留乳房术合并多枚淋巴结微转移的患者则需要进行ALND。对于SLN仅存在ITC的患者，不接受腋窝治疗其腋窝复发率并无显著升高。目前指南及专家共识均推荐SLN仅存在ITC的患者可免除ALND。
2 SLN转移（包括宏转移）乳腺癌患者的腋窝处理
美国外科肿瘤学会的Z研究研究表明，部分SLN宏转移患者免除ALND其OS率并未受到影响。在这项研究中，早期乳腺癌（Ⅰ、Ⅱ期）、SLN1～2枚转移的保留乳房手术患者被随机分配到单纯行SLNB组和ALND组。入组的所有患者都接受全乳放射治疗，大部分妇女接受了系统辅助治疗。中位随访期6.3年的结果显示，ALND组和SLNB组患者5年区域复发率、OS率和DFS率差异均无统计学意义。Z研究的研究者认为，对于绝经后、ER/PR阳性、T1/T2乳腺癌行保留乳房手术并在术后接受全乳放射治疗的患者，即使存在1～2枚SLN转移也无需行ALND。这可能是因为患者行保留乳房手术后接受全乳放射治疗的照射范围包括了部分腋窝，因此随后的复发会相对较低。但是Z研究的放射治疗标准未完全统一，因此其结论受到许多学者的质疑。
Yang等对仅有1枚SLN转移的乳腺癌患者进行了研究，结果显示：当活组织检查SLN数目≥4枚时，仅有1枚SLN转移的患者其腋窝淋巴结转移情况与SLN阴性患者间差异无统计学意义，但是，活组织检查SLN数目＜4枚时，两组之间的差异具有统计学意义。这提示SLN数目≥4枚且仅有1枚SLNB转移的患者，可以同SLN阴性患者一样无需进行ALND。但是，Eldweny等关于SLN转移与非SLN转移的研究结果显示，对于SLNB有2枚淋巴结转移的患者，高度提示非SLN也受到肿瘤细胞的侵犯，有必要对患者行ALND。以上研究表明，转移的SLN占总SLN的比例可能提示肿瘤的侵袭能力。SLN转移率越高，其非SLN转移的可能性越大。
在某些早期乳腺癌患者中可发现SLN存在包膜外侵犯（ECI），且有研究报道ECI与非SLN转移有关。Gooch等的研究证实，SLN存在ECI及其程度与非SLN转移以及淋巴结转移数目显著相关，并提示患者的转归差。Shigematsu等在回顾性研究中，根据SLN是否存在ECI，将例SLN转移的乳腺癌患者分为ECI阳性组和ECI阴性组，ECI阳性组和ECI阴性组患者5年DFS率分别为71.3%和89.9%（P=0.），OS率分别为85%和94%（P=0.）。并且，单变量和多变量分析提示，SLN转移灶＞2mm、转移数目＞2枚、存在包膜外侵犯都与非SLN转移关系密切。该研究提示，2枚SLN转移且ECI阴性的患者其非SLN转移风险低。或许SLN转移枚数及是否存在SLNECI可为预测非SLN转移提供参考。
另外，SLN转移的早期乳腺癌患者也可以采用腋窝放射治疗代替ALND。在AMAROS研究中，SLN转移的患者被随机分为ALND组和腋窝放射治疗组，结果显示，对于仅有SLN转移的早期乳腺癌患者而言，腋窝放射治疗与ALND相比，其5年OS率和DFS率差异无统计学意义。该研究还进行了淋巴水肿随访对比，ALND组与放射治疗组患者淋巴水肿发生率分别是23.2%和10.8%，差异有统计学意义。该研究表明，在早期乳腺癌患者中，SLN转移者行ALND或腋窝放射治疗达到的区域控制效果相当，并且，腋窝放射治疗出现淋巴水肿的概率比ALND低，提示早期乳腺癌患者，SLN转移时可以选择腋窝放射治疗代替ALND，但还需要更多的临床研究验证。
3 新辅助化疗后SLN阴性患者的腋窝处理
关于新辅助化疗的患者降期后的治疗是否与未行新辅助治疗的患者一样，目前仍有争议。SENTINA和ACOSOGZ研究都表明，新辅助化疗前临床评估淋巴结阳性而在化疗后SLN阴性的患者免除ALND需谨慎，因为SLNB的假阴性率较高且检出率较低。SENTINA研究共纳入患者例，其中例新辅助化疗后临床评估淋巴结由阳性转为阴性的患者，其SLNB总检出率和假阴性率分别为80%和14.2%，亚组分析显示，SLN检出1～2枚时假阴性率为21.8%，而SLN检出3～5枚时假阴性率降至4.9%。核素和染料双标记法与单用核素示踪SLNB的假阴性率分别为8.6%和16%，差异具有统计学意义。ACOSOGZ研究中，新辅助化疗后接受SLNB＋ALND的乳腺癌患者经多变量分析显示：双染料法及SLN检出数≥3枚时假阴性率明显下降，单标记法假阴性率为20.3%，而双标记法假阴性率为10.8%；SLN数目为1～2枚时假阴性率为21.2%，SLN≥3枚时假阴性率为9.1%。另外，如果新辅助化疗前穿刺时在阳性淋巴结中放置标记夹或放射性粒子，并在后续的SLNB中将标记的淋巴结切除送检，可进一步降低假阴性率。
以上研究表明，使用双标记法及SLN检出数≥3枚时假阴性率明显下降。故改变SLNB的方法来提高检出率及降低假阴性率，是挑选可免除ALND患者的一种途径。目前，有关新辅助化疗后腋窝治疗的相关临床研究正在进行的还有NSABPB51和ALLIANCE11-研究。这2项研究研究新辅助化疗前临床评估腋窝淋巴结阳性、化疗后行SLNB的患者，增加腋窝局部区域放射治疗是否能达到更佳的区域治疗效果。如果增加腋窝放射治疗能够降低新辅助化疗患者的区域复发率及改善转归，那么新辅助化疗患者或可根据SLNB的结果决定是否进一步行ALND。
随着乳腺癌治疗手段的提高，以及SLNB研究的不断深入，不仅SLN阴性的乳腺癌患者不必行ALND，而且将会使部分SLN转移的低风险乳腺癌患者免除ALND。越来越多的患者将避免过度治疗，从而降低术后并发症的发生率，提高患者的生活质量，且不影响其OS。因此，在不改变患者生存和局部复发的前提下，筛选出部分SLN转移的低风险患者避免腋窝手术是未来研究的方向。
参考文献
万舰,王永南,韩晓蓉,等.前哨淋巴结阳性乳腺癌患者的临床病理特征与非前哨淋巴结转移的关系.中华乳腺病杂志(电子版).;9(2):-.
GouldEA,WinshipT,PhilbinPH,etal.Observationsona"sentinelnode"incanceroftheparotid.Cancer.;13:77-78.
FleissigA,FallowfieldLJ,LangridgeCI,etal.Post-operativearmmorbidityandqualityoflife.ResultsoftheALMANACrandomisedtrial