患者男，43岁，农民。因"手、足关节肿痛半年、双下肢水肿1个月"就诊我院内科门诊。患者半年前无诱因出现双侧腕关节、近端指间关节肿痛，伴晨僵1～2h，偶尔服用"止痛药"，可稍好转。1个月前出现双踝关节肿痛，伴双下肢可凹性水肿，无眼睑水肿及尿中泡沫增多。既往高血压病3年余，不规律服用"苯磺酸氨氯地平"，血压最高/mmHg(1mmHg＝0.kPa)；3～5年前体检发现血糖升高，适当控制饮食，未规律监测。吸烟，1包/d，不饮酒。家族史：父亲、祖父均有糖尿病。体检：血压/mmHg,BMI27.5kg/m2，心、肺未见明显异常。双侧腕关节压痛，双侧近端指间关节略肿胀，双踝、双下肢可凹性水肿。
作为一名门诊医生，你会有怎样的考虑？
患者以关节症状起病，主要表现为关节肿、痛，符合关节炎表现，受累关节为对称性、外周关节、小关节为主的多关节炎。病因上考虑类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)、结缔组织病、骨关节炎等。但近期出现下肢对称可凹性水肿，需要进行鉴别，常见病因包括心源性、肝源性、肾源性及其他。患者无心功能不全、腹围增大、眼睑水肿、尿中泡沫增多等表现，无心脏疾病、肝硬化等疾病，心源性、肝源性可能性小；不规律应用钙离子拮抗剂等降压药物，虽有致水肿的可能，但并非近期新增加的药物。其他如遗传性血管神经性水肿、甲状腺功能减退等少见病因不作为首先考虑。
那么，通过什么检查能快速找到下肢水肿的原因呢？
患者未出现心脏、肝脏疾病相关表现，但尿检异常通常隐匿。结合患者关节炎、血糖升高的病史，肾脏可作为受累的靶器官。此时血常规＋尿常规，可以快速回报结果并协助判断。1h后结果回报，血常规：白细胞略高；尿常规：蛋白3.0g/L，潜血80个红细胞/μl，白细胞(－)。
根据初步结果，诊断思路有什么变化？
尿常规的结果提示水肿与蛋白尿相关。关于蛋白尿，首先需要排除假性蛋白尿(大量血尿、泌尿生殖道分泌物污染)及血流动力学的影响(如直立位、发热、运动、心力衰竭)；真性蛋白尿需从肿瘤、免疫、感染、代谢、药物等多方面进行鉴别。本例患者存在关节炎、蛋白尿，如果蛋白尿与关节炎相关，需要考虑免疫病，可以进一步查抗核抗体、抗类风湿关节炎相关抗体等。如果蛋白尿与关节炎无关，患者存在代谢方面的异常，如高血压、血糖升高，有体型胖、糖尿病家族史等危险因素，病程及控制情况不详，大量蛋白尿的产生需要警惕糖尿病或高血压相关的肾损害。下一步可查24h尿总蛋白定量(24hUP)明确蛋白尿的程度；糖化血红蛋白(HbA1c)、白蛋白肌酐比(albumintocreatinineratio，ACR)、检查眼底病变，以了解糖尿病、高血压的病程及严重程度；如明确结缔组织病，治疗中可能会应用羟氯喹，长期应用可引起视网膜变性而致失明，眼科会诊也可了解目前眼底的情况。因此，初步考虑"关节痛、水肿原因待查，蛋白尿，类风湿关节炎(RA)？"进行了上述处理。
1周后结果回报：ESR76mm/1h，抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体(＋＋＋)，抗核周因子抗体(APF)、抗角蛋白抗体(AKA)(＋)，补体3(C3)、补体4(C4)、免疫球蛋白、抗可提取性核抗原(ENA)抗体(－)，双手、双足X线提示符合RA表现；TC、TG升高，空腹血糖6.5mmol/L，HbA1c9.5%，白蛋白27g/L，估算的肾小球滤过率(eGFR)ml·min－1·m－2；ACR21μg/mg、24hUP9.52g/24h，暂未进行眼科会诊。
根据以上结果，该患者的诊断和处理需要做哪些调整？
临床表现上，患者病程半年，出现对称性近端指间关节、腕关节肿痛，伴晨僵，检查上发现ESR升高、抗CCP抗体、APF、AKA等多种RA特异性抗体阳性，结合影像学表现，RA诊断基本明确。同时，抗ENA抗体、免疫球蛋白、补体正常，其他系统受累的证据不明确，可排除结缔组织病。
患者24hUP升高、白蛋白降低，提示存在尿中蛋白漏出。结合大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症、水肿，已出现肾病综合征。病因上考虑：(1)活动性炎症：患者RA诊断明确，虽然RA致肾病综合征少见，但炎症指标明显升高，炎症状态下可影响肾小球的通透性引起蛋白漏出。(2)糖尿病肾病：患者HbA1c明显升高，不除外糖尿病肾损害，但ACR正常、空腹血糖升高并不明显，与糖尿病肾病不相符，仍需进行眼底检查。(3)药物：患者因关节疼痛偶尔服用"止疼片"，成分不详，因非甾体消炎药也可致肾病综合征，该因素不能排除。(4)肿瘤：患者ACR正常而24hUP明显升高，提示可能存在球蛋白、蛋白轻链等其他类型的蛋白漏出，不能除外多发性骨髓瘤、淀粉样变等疾病。但通过上述分析可看出，患者出现蛋白尿的影响因素多，且血免疫球蛋白正常、无相关表现，肿瘤不作为首先考虑。
通常门诊接诊时间仓促，因此重点问题的解决显得尤为重要。患者RA诊断明确，机体存在活动性炎症，蛋白尿、血糖升高均不能除外炎症继发，因此需重点给予关节炎的治疗。因血糖高不宜长期应用糖皮质激素(以下简称激素)，予复方倍他米松注射液(得宝松)1支肌内注射抗炎、甲氨蝶呤10mg每周1次、雷公藤20mg，3次/d，2个月后随诊。但从整体来看，其血糖、血压控制不满意需要引起重视。虽然目前ACR正常，但eGFR已经升高，肾脏已处于代偿状态，因此嘱其查肾脏超声、完善眼底评估、监测血压。同时进行血糖管理的宣教，建议改善饮食结构并增加运动，医院肾内科、内分泌科就诊寻求专科帮助。
2个月后患者随访，2个月来坚持服用甲氨蝶呤、雷公藤，关节症状及双下肢水肿症状消失；就诊医院，认为其血糖水平可不需药物干预，因此坚持多吃蔬菜少吃主食，体力劳动大致同前，体重下降7.5kg；规律服用"苯磺酸氨氯地平"，血压/77mmHg。复查炎症指标降至正常，尿检中蛋白、潜血转阴，空腹血糖5.7mmol/L，HbA1c7.1%，白蛋白34g/L，余肝肾功能正常；双肾超声及眼底会诊未见异常。
仅仅针对RA的治疗，患者大量蛋白尿迅速转阴，且空腹血糖恢复正常，患者疾病的转归该如何解释？
首先，患者RA诊断明确，因为激素＋免疫抑制剂的应用，症状控制可、炎症指标下降满意。病程中出现水肿、大量蛋白尿、白蛋白下降，提示存在蛋白的漏出，但不可否认，24hUP的检测存在取样不均匀、检验方法不稳定等因素，而患者因为经济限制等因素未行复查，因此其蛋白尿的程度不能十分明确。但从患者的治疗反应来看，蛋白尿的消失伴随关节症状的好转、炎症指标的下降，在炎症状态控制后低白蛋白血症也有明显的好转。因此，患者蛋白尿、低白蛋白血症或许与关节炎症有密切的关系。Muthukumar等对RA患者肾脏疾病的病因及预后的前瞻性观察研究中，受试者排除了糖尿病、乙型和丙型肝炎、梅毒、艾滋病、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病等可能引起肾损害的疾病，所有患者服用泼尼松5～10mg/d，部分患者同时应用非甾体消炎药、甲氨蝶呤、羟氯喹。对其中38例肾穿刺活检表现为肾小球疾病的患者进行了随访，评价指标为尿总蛋白肌酐比，其中9例患者达到了完全缓解、15例患者达到了部分缓解，14例患者则为持续蛋白尿。对于完全缓解的患者，虽然该研究并未阐释其病程时间、蛋白尿的程度和具体治疗，但这项研究证明了RA患者合并蛋白尿并通过治疗好转的事实。同时，停止使用患者自备的"止疼药"，或许也是逆转蛋白尿的一个因素。
关于血糖升高，患者通过控制全身炎症、改善饮食、适当劳动、降低体重而较好地控制了血糖，避免了降糖药的使用。分析原因，患者既往有相关病史，但因门诊患者资料不详，其糖尿病的诊断并不明确。此次就诊查HbA1c升高显著，不除外近期糖尿病控制欠佳，而门诊医生对其饮食控制、增加运动的建议，在患者血糖控制的过程中发挥了一定作用。但患者的HbA1c在2个月内从9.5%降至7.1%，仅靠以上方法的控制似乎难以解释其效果。在此期间，患者主要针对RA进行抗炎治疗，因此我们考虑，血糖升高或许与全身炎症应激相关，近期的研究也提示自身免疫机制的异常也参与血糖代谢异常的过程。此外，不能除外患者应用自备的"止疼药"中存在激素，这也是血糖升高的可能原因。
这是一个门诊中常见到的关节炎、下肢水肿的患者，但在其一次次随诊中不断调整诊断与处理的过程，让我们有几点反思：
1对关节炎及相关肾损害的鉴别
RA起病隐匿、病程长、致残率高，一旦明确诊断尽早治疗可最大程度地挽回患者的劳动及生活能力。同时，在全身炎症状态下可产生蛋白尿，除了考虑对蛋白尿的鉴别，需重视对原发病的治疗。
2门诊治疗决策的选择及与住院患者诊治的区别
由于门诊疾病诊治时间有限，在患者的症状受多种因素的影响时，我们难以做到"广撒网"查明原因，作为门诊医生应把握重点问题的解决，分清轻重缓急。在本例中，患者的蛋白尿、血糖升高随着关节炎治疗的好转而改善，从而减少了患者进行多种检查及进一步用药，这大大减轻了患者的经济负担及其他药物带来的副作用；当然，针对合并症需给予适当宣教，必要时转诊相关专科，而这也体现出了门诊诊治的局限性。但在住院患者的管理上，因时间充裕，则需详细采集病史、针对原发病及合并症完善必要的排查，详细分析其中的原因，给予更有针对性及全面的治疗和综合管理。但因住院治疗费用更高、医疗资源有限，因此针对不同病情仍需具体分析。
3门诊患者的综合管理
在有限的门诊时间里，我们更多地解决了患者的专科问题，但医生看的是人而非疾病，因此我们倡导对患者整体进行考虑。将患者多系统的疾病结合在一起考虑，发现患者合并的多种问题进行必要的宣教或转诊，能够帮助患者更早地进行疾病的干预和治疗。
4患者依从性的建立
医院进行了原发病的处理，而血糖、血压等问题的解决则需要长期监测和调整，这需要患者寻求基层医生的帮助。医院医生的宣教和建议、基层医生的长期监测与治疗，患者才会建立起对抗疾病的信心和良好习惯，更好地提高治疗的依从性，而利于疾病的治疗和健康发展。
本文来源：中华内科杂志,,56(09):-.
作者：尹月,张昀,曾学军
转自：中华医学网
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